La trama segue gli avvenimenti di Pokémon Rosso e Verde. Il primo episodio inizia con la consueta presentazione del Professor Oak, mostrando anche aspetti tipici del videogioco, come menù e brani della colonna sonora. Rosso, abitante di Biancavilla, viene svegliato dalla madre che lo esorta a recarsi al Laboratorio per ottenere il primo Pokémon. Qui incontra il suo amico Blu, nipote del Professore (nipote da parte di zio, a differenza della serie videoludica). Nel laboratorio Rosso e Blu scelgono i loro primi Pokémon, rispettivamente Charmander e Squirtle e ottengono il Pokédex. Dopo essersi incamminato nel Bosco Smeraldo e aver catturato un po' di Pokémon, Rosso si scontra col suo rivale, da cui viene battuto. Quel pomeriggio, mentre egli siede su una roccia, arriva Brock che da alcune dritte all'allenatore riguardo al legame coi propri Pokémon. Rosso giunge a Plumbeopoli, dove scopre che il Capopalestra è proprio Brock. Decide quindi di sfidarlo utilizzando Charmander e Nidoran. Durante la lotta Brock insegna a Rosso alcune tecniche di base, come la combinazione dei tipi. Dopo un duro scontro (a causa della forza di Onix) Rosso ottiene la Medaglia Roccia. Il secondo episodio salta numerosi eventi avvenuti durante il videogioco. Charmander si è evoluto in Charmeleon in quell'arco di tempo e Rosso si sta dirigendo a Lavandonia. Qui si reca alla casa di Mr. Fuji, dove viene a sapere delle recenti infestazioni di fantasmi alla Torre Pokémon. Viene anche a conoscenza dell'episodio relativo alla morte di Marowak, uccisa da Team Rocket. Il giorno prima Mr. Fuji si era recato alla torre e non era più tornato. Sospettando che sia stato rapito da Team Rocket, Rosso decide di andare a controllare. La Torre è completamente vuota e buia. Una Medium lo informa che i fantasmi si trovano solo ai piani superiori. Giunto al quinto piano, incontra Blu che fugge da uno Spettro. Dopo aver ottenuto la Spettrosonda dallo stesso Blu rileva l'identità del fantasma. È Marowak, che viene presto raggiunta da suo figlio Cubone, fuggito dalla casa di Fuji. Dopo la scomparsa di Marowak, Rosso decide di salire al piano superiore, dove vi sono i membri del Team Rocket insieme a Mr. Fuji. Così combatte i ceffi mandando in campo il suo Jolteon e libera il vecchietto. I due ritornano a casa e Fuji dona il Poké Flauto a Rosso. L'episodio si conclude col la dipartita di Rosso da Lavandonia. Dopo innumerevoli eventi, vittorie alle palestre, incontri con allenatori e anche l'evoluzione di Charmeleon in Charizard, Rosso e Blu arrivano a Zafferanopoli, dove si trova la Silph SpA, ora tenuta sotto ostaggio da Team Rocket. Qui vengono a sapere dell'esistenza della Master Ball, che cattura infallibilmente ogni tipo di Pokémon. Giunto all'ultimo piano della Silph, Rosso viene sconfitto dal capo del team Rocket Giovanni, che fugge con un elicottero. Dopo aver ottenuto altre medaglie, Rosso giunge a Smeraldopoli, in cui scopre che il Capopalestra è proprio il capo dei Rocket. Quando l'allenatore manda in campo Charizard, Giovanni si ricorda di aver avuto un Charmander da bambino. La lotta è molto dura e infine Charizard sconfigge Rhydon. Rosso riparte così da Zafferanopoli con la sua Bicicletta. Il quarto episodio si apre con Rosso che, dopo aver sconfitto i Superquattro della Lega Pokémon, si ritrova a combattere il suo rivale Blu. La lotta vede molti Pokémon in campo. Lo scontro finale è tra Charizard e Blastoise. Quest'ultimo, nonostante sia del tipo vantaggioso, viene sconfitto dalla Fuocobomba di Charizard. Giunge improvvisamente il professor Oak che conduce Rosso alla Sala d'Onore. Qui vengono registrati coloro che hanno battuto la Lega Pokémon. Dopo essere tornati a casa, a Biancavilla, Oak dona a Rosso la Charizardite, da utilizzare in situazioni difficili. Dopo aver consegnato il Pokédex completo al professore, quest'ultimo chiede a Rosso di recarsi alla Grotta Celeste. Qui si trova Mewtwo, con cui ingaggia una dura battaglia. Rosso e Charizard vengono scagliati in acqua da un potente attacco del nemico. In quel momento Rosso dona a Charizard la Megapietra che lo trasforma in Mega Charizard X. Con questa nuova forma il Pokémon esce dall'acqua e riesce a sconfiggere Mewtwo. In questo modo Rosso lo cattura facilmente.
