Strike Witches si svolge in una realtà alternativa rispetto a quella che conosciamo. Nel 1939, infatti, la Terra viene invasa da una civiltà aliena, i Neuroi. Grazie alla produzione del "miasma", una sostanza chimica velenosa per gli umani, i Neuroi riescono a costringere le popolazioni delle aree colpite a fuggire dalle loro case e a saccheggiare le aree occupate. Fortunatamente il miasma non può diffondersi attraverso l'acqua; e così l'oceano diventa la principale linea di difesa dell'umanità contro i Neuroi. Se i normali umani non sono in grado di combattere nel miasma, allora per combattere i Neuroi vengono reclutate le streghe: queste, infatti, sono in grado di schierare un campo difensivo che non solo blocca il miasma, ma le protegge anche dagli attacchi fisici. La serie segue le battaglie combattute dalla 501st Joint Fighter Wing, che combattono in prima linea per difendere le Isole britanniche dai Neuroi.
