Kill la Kill è ambientato nell'accademia Honnōji, un liceo immaginario situato dalle parti della baia di Tokyo in Giappone. La scuola viene dominata dal suo temibile consiglio studentesco, diretto a sua volta da Satsuki Kiryūin, e i suoi studenti indossano particolari uniformi chiamate ultradivise che li dotano di abilità sovrumane grazie alle cosiddette biofibre, cioè il materiale di cui sono fatte. Ryūko Matoi, una studentessa in possesso di una spada a forma di forbice capace di tagliare le ultradivise, si trasferisce nel liceo in cerca dell'assassino di suo padre
