Scooby Doo, Shaggy Rogers, Velma Dinkley, Fred Jones e Daphne Blake sono una banda di quattro ragazzi (e un cane) che vivono a Crystal Cove la "Città più infestata al mondo" dove sono presi tra l'andare a scuola, i genitori e risolvere i misteri. I ragazzi, però, non sanno che risolvendo ogni volta un mistero si avvicinano a quello più grande di tutti, un oscuro segreto che giace sotto Crystal Cove. Ad aiutarli ad avvicinarsi sempre di più a quel segreto (solo nella prima stagione), c'è un misterioso individuo conosciuto come Mr. E, un ex membro della vecchia Mystery Incorporated, che nella seconda stagione si alleerà con i genitori naturali di Fred e il diabolico Professor Pericles, altri ex-membri. Un'altra persona li aiuterà nella prima stagione e in qualche episodio della seconda stagione: Cassidy Williams, ovvero un altro membro della vecchia Mystery Incorporated e vecchio amore (ricambiato) di Mr. E, ma non partecipante alle azioni malvagie degli altri vecchi amici.
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