Peter Parker e i suoi amici (Mary Jane Watson e Harry Osborn) iniziano a frequentare insieme l'Empire State University. Peter e Mary Jane cercano di stabilire una relazione senza molto successo in quanto i doveri da supereroe di Peter, e in seguito il suo coinvolgimento con Indira Daimonji, interferiscono con la sua storia d'amore con Mary Jane, mentre Harry incolpa continuamente Spider-Man per la morte di suo padre Norman Osborn. Peter affronta una serie di altri cattivi tra cui Kingpin, Lizard, Electro, Kraven il cacciatore e Silver Sable mentre cerca di mantenere un lavoro e i suoi studi. Alla fine della serie, affronta i Gaines, due spietati gemelli psichici che creano il caos nella vita del vicinato, facendo sì che Peter rinunci a essere Spider-Man e cerchi di vivere una vita normale.
